摘要
背景
脓*性心肌病合并心源性休克患者死亡率较高。本研究评估体外膜肺氧合（VAECMO）对脓*症引起的心源性休克的治疗作用。
方法
在这项回顾性、多中心、国际队列研究中，我们比较了82名患者（年龄≥18岁），在五个大学ECMO中心接受VA-ECMO，三个大型感染性休克数据库获得个对照组（未接受ECMO）。所有患者均有严重的心肌功能障碍（心脏指数3l/min/m2）或左室射血分数（LVEF）小于等于35%和严重血流动力学损害（肌力评分至少为75μg/kg/min或乳酸血症（至少4mmol/L）。主要终点是90天的存活率。进行倾向加权评分分析以控制混杂因素。
研究结果
在基本检查时，使用VA-ECMO治疗的患者相比对照组，VA-ECMO干预组有更加严重的心肌功能障碍（CL1.5L/min/m2）vs2.2L/min/m2,左室射血分数（LVEF）分别为17%和27%，更加严重的血流动力学损害（肌力评分μg/kg/minvsμg/kg/min，乳酸血症8.9mmol/Lvs6.5mmol/L）和更严重的器官衰竭（序贯器官衰竭评分17vs13）均高于对照组。VA-ECMO治疗组的90天生存率显著高于对照组（60%vs25%，死亡率风险比[RR]为0.54，95%CI为0.40-0.70）；p0.）。倾向评分加权后，ECMO仍与生存率改善相关（51%vs14%，死亡率校正RR0.57，95%CI[0.35–0.93]；p=0.）。经过ECMO治疗的患者乳酸和儿茶酚胺清除率也显著提高。在接受ECMO治疗的49名幸存者中，32名在大规模医学治疗中心的患者1年随访报告提示健康相关生活质量令人满意。
解释
与未接受ECMO的对照组相比，接受VA-ECMO治疗的严重脓*性心源性休克患者的生存率显著提高。然而，尽管有仔细的倾向加权分析，我们不能排除不可测量的混杂因素。
介绍
脓*症仍然是世界范围内的医疗卫生难题。仅在美国，每年就有万人因感染性休克入院，死亡率为35%-50%，短暂可逆性心肌功能障碍是感染性休克的常见特征，虽然左室射血分数（LVEF）轻度降低，左室扩张和心脏指数与生存率有关，但致命性心肌功能不全和心脏指数下降死亡率超过80%，这种情况在成人中的发生率尚不确定，但可能高达24%的感染性休克患者需要24小时以上的血管升压药，在美国每年超过次。在脓*性休克常规治疗无效的过程中使用静脉动脉体外膜氧合作用（VAECMO）仍存在争议。令人鼓舞的结果是儿童的存活率介于50％至75％之间，因此该治疗方案被纳入近期的小儿脓*性休克指南中，而成人的数据则更加模棱两可。在这项研究中，我们旨在评估其使用常规治疗难治的成人脓*症诱发的心源性休克的VAECMO的效用。
方法
研究设计
在这项回顾性国际多中心研究中，我们比较了接受VAECMO治疗的顽固性脓*症引起的心源性休克的患者与未接受治疗的患者的结局。ECMO患者的医院ECMO中心的数据库。从三个大型数据库中收集了未接受ECMO的重度脓*性休克患者的数据。该研究符合STROBE标准，并获得了法国中心和哥伦比亚大学的机构审查委员会的批准。参与者从年1月至年3月期间，从5医院ECMO中心收集了接受VAECMO治疗的脓*性休克患者的数据。这项研究包括先前研究中14例患者的数据。如果感染性休克是心血管功能障碍的主要原因，则将患者纳入我们的研究。但是，没有排除已有心肌功能障碍的患者。尽管优化了液体复苏，高剂量的正性肌力药和升压药，但感染性休克患者如果出现严重的心肌功能障碍和内脏器官灌注异常的迹象，则可医院ECMO中心进行ECMO抢救治疗。
这项研究的目的，我们使用了以下导致VAECMO引发的严重心血管功能障碍的标准：
1.左心室射血分数（LVEF）≤35％或心脏指数3m/min/m2或以下；
2.乳酸血症至少4mmol/L;
3.升压药物至少大于75μg/kg.min（按多巴酚丁胺剂量[μg/kg.min]+（肾上腺素剂量[μg/kg.min]+去甲肾上腺素剂量[μg/kg.min]）。
4.年龄不满18岁的患者被排除。
未接受ECMO的重度脓*性休克患者的数据收集自三个可每日监测患者血液动力学状况的数据库：SEPSISPAM，一项多中心，随机对照试验，比较了两个目标治疗脓*性休克的平均动脉压；在Brabois重症监护病房（法国南希）进行的一项回顾性队列研究，涉及脓*症性休克接受大剂量升压药的患者；医院重症监护病房（DSSA；法国昂热）的脓*性休克患者数据库。
首次满足以下条件的患者入选：严重心脏功能障碍（LVEF35％或以下或心脏指数3L/min/m2或以下）；血清乳酸水平至少为4mmol/L或升压药物至少为75μg/kg/min。由于所有接受ECMO的组在感染性休克发作后不到5天就获得了机械辅助，并且为了将与感染前休克持续时间有关的潜在偏倚减到最小，我们将对照患者的选择限制为在前4个内符合这些严重性标准的患者脓*症发生后的几天。
接受ECMO的患者在ECMO之前通过多普勒超声心动图，肺动脉导管或脉冲诱导的轮廓心输出量系统进行了心脏血流动力学监测，仅在ECMO之后进行了多普勒超声心动图检查，因为基于热稀释的技术无法在ECMO期间提供准确的测量结果。
所有患者均行超声心动图评估LVEF。如前所述进行VA-ECMO的治疗。简而言之，通过手术或经皮插入套管，并在本地或通过移动ECMO检索小组建立VA-ECMO。设定泵速以达到3·5-5L/min的血流量。用普通肝素可达到抗凝作用（目标激活的部分凝血活酶时间是对照组的1.5至2倍），并因严重的出血或凝血障碍而停止治疗。如果在VAECMO撤机期间持续出现严重的呼吸衰竭，则应开始使用静脉ECMO。
结果
主要结局是90天生存率。次要结果包括纳入和未接受ECMO的患者入院后5天内，血管性药物的降低率和乳酸清除率，以及接受ECMO治疗的患者的住院和1年结局。出院后第1年（n=32），通过电话访谈对与健康相关的生活质量，焦虑，抑郁和创伤后应激障碍进行了前瞻性评估。统计分析通过Kaplan-Meier方法评估90天生存率。未收到ECMO，并比较每日等级评估。进行倾向得分加权分析以评估治疗效果。该方法根据每个患者的倾向评分对每个患者进行加权，包括分析中的所有参与者。首先，我们进行了多变量logistic回归以预测ECMO的条件概率（即，估计的倾向评分），控制预定的协变量：与心肌功能障碍的严重程度相关的协变量（心脏指数）；与感染性休克期间的生存相关的协变量（血管性药物）评分，乳酸性贫血，序贯器官衰竭评估（SOFA）评分，年龄，免疫功能低下以及入选前的积液治疗）以及休克发作和入选之间的延迟。加权后评估两组之间的协变量平衡，我们认为小于0·1的绝对标准差是平衡的证据。在加权群体中估计了ECMO对90天生存率的影响。使用调整后的KaplanMeier估计量和对数秩检验（考虑加权方案）。在适当的情况下，使用多个插补来替换缺失值。根据观察到的数据（包括参与者的结果和基本特征），创建了十个数据集副本，其中缺失值替换为估算值。然后，使用标准的统计方法对每个数据集进行分析，并使用Rubin规则将每个数据集的结果汇总为最终结果。进行了许多敏感性分析：排除了在最初24小时内死亡的患者后，早期和晚期死亡率对ECMO效果的影响；休克发作后的早期和晚期包容；纳入年份；感染部位；以及ECMO对整个队列死亡率的时间依赖性（早期与晚期）影响。还进行了相同的程序，排除了缺少数据的患者，并使用预后评分框架评估了ECMO对90天死亡率的影响。使用线性混合效应模型比较接受和不接受ECMO的患者之间的肌萎缩评分和乳酸性贫血的减少率。使用t检验或Wilcoxon秩和检验对连续变量进行比较，对接受ECMO的幸存者和非幸存患者进行其他次要结局比较，对连续变量进行Fisher精确检验的χ2检验进行分类。
资金来源的作用
这项研究没有资金来源。通讯作者拥有对所有数据的完全访问权限，并对提交出版的决定负最终责任。
结果
分析纳入了82例因脓*症引起的心源性休克接受VAECMO治疗的患者。表1给出了基本特征。社区获得性肺炎在感染中所占比例最大。82名患者中有44名（54％）患有持续性菌血症。金*色葡萄球菌和肺炎链球菌，革兰氏阴性菌和非肺炎球菌链球菌分别占82次发作的26（32％），20（24％），24（29％）和12（15％）。休克发作后早期（1·1天[SD0·9]）使用ECMO（表1）。尽管接受高剂量的儿茶酚胺和积极的液体治疗，但接受ECMO治疗的患者仍存在严重的心肌功能障碍和严重的乳酸性酸血症。急性简化生理评分（SAPSII；78[SD16]，91％的预测死亡率）和SOFA（17[SD3]）评分表明，大多数患者已出现严重的多器官功能衰竭。82例患者中有11（13％）植入前心脏骤停。除两名患者（一名腋动脉和一名中心套管）外，所有VAECMO均通过股动脉套管植入床旁。
82例患者中有12例（15％）首先接受了静脉ECMO并迅速转换为VAECMO，而8例（10％）接受了静脉动静脉ECMO。82例患者中有57例（70％）由移动ECMO抢救团队进行了插管。在ECMO植入时，82例患者中有61例（74％）正在接受皮质类固醇激素治疗。在来自三个对照数据库的名患者中，有名（47％）接受了血液动力学监测，并且在符合ECMO植入标准的第一天就选择了名（13％）作为非ECMO对照（图1）。与接受ECMO的患者相比，未接受ECMO的患者年龄较大，作为脓*症来源的肺炎的发生率较低，严重的血流动力学障碍较少，入院时的器官衰竭更少（表1）。对于未接受ECMO的患者，尿路感染和腹腔感染分别占例感染病中的11（8％）和34（26％）（p=0·和p=0·），而两例（2％）在ECMO组的82例感染病中，有5例（6％）。在有数据可得的对照组中，与接受ECMO的患者相比，给予更多剂量的皮质类固醇激素的剂量更高（91的80[88％]比82的61[74％]；p=0.）。接受ECMO的患者90天生存率显著高于对照组（60％比25％，死亡率的RR0·54、95％CI0·40-0·70；p0·，图2）。
根据患者的基本严重程度和潜在的混杂因素，在对患者进行倾向评分加权后，生存率差异仍然存在（51％vs14％，死亡率的RR0·57，95％CI0.35–0.93；p=0·，表1，图2）。根据预后评分，与未接受ECMO的患者相比，ECMO的90天死亡率的相对风险为0·47（95％CI0·34-0.65；p0·）。将分析仅限于脓*症的前24小时内包括的患者或排除在纳入后24小时内死亡的患者可得到可比较的结果，以及调整感染部位，纳入年份，脓*症发作后的纳入时间。接受ECMO的患者与对照组相比，乳酸清除速度明显加快，并且肌萎缩指数降低（图3）。接受ECMO的患者心肌功能恢复迅速，并且幸存者恢复正常。在82例患者中，肌钙蛋白I的38例（46％）患者的肌钙蛋白峰值为15·26μg/L（SD44·3），对于46例（56％）的患者，肌钙蛋白的峰值为·0ng/mL（SD·7）。肌钙蛋白T;9例（11％）患者进行了冠状动脉造影，无明显病变。在33例死亡患者中，有18例（54％）因难治性多器官衰竭而死亡，另有2例（6％）因ECMO发作不久而死。幸存者和非幸存者之间的基本特征是可比的，除了年龄较大和非幸存者的急性肾损伤频率较低。在61例（74％）的VAECMO撤机患者中，有30例因持续性呼吸衰竭而接受了平均13·4天（SD16.6）的即时静脉静脉ECMO，但均没有随后的心肌功能障碍。在成功移植的患者中，有12名（20％）死亡，其中2名（4％）从重症监护病房（ICU）出院后死亡。尽管得到了VAECMO的支持时间很短，但幸存者仍延长了ICU和住院时间，并大量消耗了医疗保健资源（表2）。10名（12％）患者因ECMO启动时存在的暴发性紫癜而被截肢。这些患者中有两个患者的四肢全部被截肢。ECMO的主要并发症发生在35名（43％）感染患者中，且最常见的出血部位是ECMO插管处（表2）。
在90天的49位幸存者中，有24位（49％）在插入部位持续存在并发症：感染，6个关键神经感觉运动缺陷，3个晚期伤口愈合和2个动脉瘤。局部并发症需要随后的手术治疗。在LaPitiéSalpêtrière医院的64例患者中，有35例（55％）幸存下来，其中32例患者获得了1年健康相关的生活质量。他们报告体育活动受到轻度损害，精神和社会状况得到高度保留。他们的ShortForm36成分评分与慢性透析患者或1年后心肌梗死患者报告的评分相当或更好。在32例患者中，分别有8例（25％），5例（16％）和2例（6％）报告了焦虑，抑郁和创伤后应激障碍的症状。
讨论
我们的主要发现是，与仅接受药物治疗的具有相似特征的患者相比，接受VAECMO治疗的患者的90天生存率有了显著提高。VAECMO可使血管加压药剂量迅速降低，并恢复了重要器官的充分灌注，这可通过血清乳酸相对快速降低来表明。心脏功能的改善也相对较快，幸存者平均仅需6天ECMO就可以撤机。比原发性心源性休克接受ECMO的患者报告时间短。最后，尽管幸存者医院住院时间较长，并且患有严重的脓*症和ECMO相关并发症，但在接受随访的一年的幸存者队列中，长期生活质量被认为是令人满意的。在数量众多，经验丰富的跨国ECMO医院。但是，我们的研究也有明显的局限性。主要的局限性在于该研究不是随机的，因此存在潜在的偏见。尽管进行随机试验是理想的，但即使不是不可能，从逻辑上讲也会很困难。该治疗窗口将缩小，以招募医疗复杂且重病的患者。此外，在经验丰富的ECMO中心，临床平衡不足会导致随机分配至对照组的患者与ECMO的交叉率很高，从而使结果无效。为了解决这一弱点，我们使用倾向得分加权进行了统计分析，以控制已知的混杂因素，并进行了许多敏感性分析。尽管有这种倾向性权重，但对于一些重要的基本特征，各组之间仍然存在差异。例如，ECMO组的左心室功能障碍加重，肺部感染更多，是导致心律失常的原因。
他们的脓*症比对照组要大。然而，与大多数其他部位的感染相比，与肺部感染相关的脓*性休克预后相当。因此，在本研究中，感染部位并未影响90天死亡率。而且，这些差异在很大程度上来源于对照组，对照组比ECMO治疗组的病情要轻。当然，在选择接受和不接受ECMO的患者时可能存在未知的混杂因素，这在我们的倾向分析中无法考虑。例如，对于存在严重脓*性休克的患者，可能存在ECMO指示或ECMO偏倚转诊，ECMO与非ECMO中心之间的差异以及脓*症的治疗随时间的变化。
可逆性心肌功能障碍是脓*性休克期间的常见特征，影响20％–65％的患者。许多功能障碍被认为是造成这种功能障碍的原因，包括线粒体功能障碍，毛细血管渗漏，炎性细胞因子的过度释放，一氧化氮，自由基，在脓*症的情况下发展为严重心肌功能障碍的成人患者预后不良。年，Parker及其同事描述了脓*症期间21名非幸存者中有11名死于心源性休克。Poelaert及其同事报告说，在25名接受升压药物治疗超过48小时的患者中，LVEF低于40％的患者的存活率仅为17％。不论心肌功能如何，在以前的脓*症研究中，儿茶酚胺用量与死亡率密切相关，孕育剂评分高于μg/kg/min的患者死亡率大于90％。我们发现（13％）符合我们脓*症诱发的严重心源性休克标准的脓*症休克队列中的例患者的存活率仅为25％。在这种情况下，VAECMO可通过恢复对重要器官的灌注并通过允许对器官进行灌注来阻止导致不可逆多器官衰竭的恶性循环。儿茶酚胺剂量迅速减少。脓*症患儿使用VAECMO进行挽救性治疗的生存率介于50％至75％之间，因此在儿科指南中建议使用该疗法。有趣的是，数据还表明VAECMO可能能够逆转患儿心源性休克的严重过程。急性心肌梗死的患者，与脓*症诱发的心源性休克具有许多病理生理特征的情况。在这种情况下，正在对三项比较静脉动脉ECMO和药物治疗的大型随机对照试验进行研究。
接受VA-ECMO的感染性休克成人结局的数据稀少。在52例患者中，只有15％的患者幸存出院，其中大多数患者保留了心肌功能（中位LVEF为56％）。最近的其他队列研究也表明，接受VAECMO并未选择的血液动力学监测（即，难治性血管瘫痪，全身血管阻力低而导致的循环衰竭）或在心肺复苏下植入ECMO的患者，存活率低（7％–25％）。相比之下，该小组发表的数据涉及14例接受VAECMO治疗的脓*症诱发的心源性休克和高全身血管阻力的患者。十名（71％）在脓*症诱发的心肌功能障碍迅速完全恢复后得以幸存，并在几个月后报告了良好的生活质量正在出院。同样，在12例因严重心肌功能不全而接受静脉动静脉ECMO的患者中，发表了一系列令人鼓舞的结果。与ECMO不支持的对照组相比，VAECMO可能与脓*症诱导的难治性心源性休克患者的存活率提高相关。对这部分患者尽早使用VAECMO支持，可能占所有脓*性休克患者的10％，这对于提高其生存机会至关重要。
---Lancet.Aug22;():-.doi:10./S-(20)-9.
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