循环性休克早期肠内营养的安全性及预后
石家医院闫伟敏
重症行者翻译组
摘要
循环休克重症监护住院最主要的原因之一，对肠道屏障和免疫功能造成损伤，进而引起肠道菌群失调。循环休克患者肠内营养的精准时机和剂量仍不明确。实际上，由于担心诸如非闭塞性肠系膜缺血、肠坏死、内脏窃血现象等肠内营养的并发症，临床医师对循环休克患者开始肠内营养仍存在犹豫。在本综述中，我们确定、评估当前在循环休克肠内营养安全性和预后的相关证据。
简介
循环休克重症监护住院最主要的原因之一。危重病状态比如脓*性休克，通过三个重要病理改变，启动“胃肠发动机”，引起多器官衰竭（MOF）。粘膜完整性受损，肠细胞高通透性随之发生。肠道细菌引起*力因素，肠道细菌诱导*力因子，将生态系统从共生微生物组转变为失调的病原体组。接着，菌群失调联合肠上皮细胞通透性增高，改变了肠道免疫功能，使促炎反应占上风，超过抗炎反应。肠内营养（EN）作为一种治疗方法，已经证实有维持肠道屏障的功能，促进菌群共生，维持正常的免疫功能，从而预防相应的并发症。
在循环休克状态下（大部分为脓*症休克），指南对EN的使用提供了不同的建议(表1)。美国肠内肠外营养协会/危重症协会（ASPEN/SCCM）重症营养指南反对应用EN直到患者完全复苏/或稳定。版拯救脓*症运动指南建议，对脓*症休克的危重病人，实施早期营养或低热卡EN。最近，欧洲肠内肠外营养学会（ESPEN）指南，承认缺乏关于脓*性休克状态下EN的证据，“在病理生理状态下,未经控制的休克患者发生肠内营养不耐受的可能性更大，因为与休克相关的内脏灌注受损，有可能因为肠内营养进一步加剧，因为额外的消化负荷在理论上能够导致肠缺血或坏死”。对于肠道并发症的不同建议和理论担忧，可能会阻止临床医生对使用血管升压药物的循环性休克患者开始EN治疗。要实现循环性休克早期治疗EN的益处，必须证明无害而后有利。在此，我们通过识别评估EN在循环休克的观察性和随机对照实验（RCT）、识别评价报道EN在循环休克的动物和人类研究，报告EN在循环休克的安全性。
EN在循环休克的安全性
休克时给予肠腔内营养的害处是什么？为了更好的理解并发症，需要了解循环休克的病理生理。血液从次要器官（如消化道）运送至重要器官（如大脑）。通常用的血管活性药物，如去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、肾上腺素，均是强有力的血管收缩剂，进一步使内脏循环血液分流。从病理生理学的观点来看，将营养素引入低灌注的肠道可能有2个后果。
将肠腔营养素引入低灌注的消化道提高了肠上皮细胞的负荷（需求），而缺乏足够的氧输送（供给），容易诱发非阻塞性肠系膜缺血（NOMI）和随后的非阻塞性肠坏死（NOBN），使病死率超过80%。八项回顾性研究评估EN在混合内外科或内科ICU的休克患者的应用。这些研究均未报导NOBM(表2)。确切的说，3项关于内科ICU脓*症休克的患者的观察性研究，为发现一例NOMI或NOBN。Mancl等人在名内外科混合ICU患者中，鉴别出3例NOMI。6项外科ICU应用血管活性药并且接受EN治疗的观察性研究，报道了NOBN发生率最高（0.15%-3.4%）（表3）。在5个研究中，利用鼻肠管实施EN。我们知道，与前瞻性研究相比，从回顾性研究中得出的任何推断都要弱得多(例如，可能遗漏了NOMI或NOBN)，在前瞻性研究中，临床医生可能会被提醒监测这些并发症。
最近，2项评估休克时早期EN的最大的观察性研究，也发现NOMI很少。年，Ohbe等人比较了早期EN（48h之内）和晚期EN（48h之后）在机械通气伴休克的患者的结局，在所有接受去甲肾上腺素的早期EN，0.2%（21/）发生了NOMI，对比晚期EN组为0.3%（50/），P值无差异。年，Ohbe发现名接受VA-ECMO的早期EN的患者，没有一例发生NOMI，对比晚期EN的VA-ECMO患者，发生率为1%（9/）。
NUTRIREA-2，最大的RCT研究，评估EN在休克患者的应用，纳入名使用血管活性药物的机械通气患者（62%为脓*症休克），随机分为早期EN或PN组。随机纳入EN组的名患者，19例（2%）发生了NOMI，对比PN组为5/(＜1%)。和PN组相比，EN组也有更多的恶心、腹泻、急性假性结肠梗阻。随机分到EN组的患者接受17.8kcal/kg/day，去甲肾平均剂量为0.56ug/kg/min，提示在高剂量去甲肾上腺素使用期间，给予全剂量EN可能会增加NOMI的风险。这一发现可能不能推广到更少的EN和/或更少的血管活性药物。
自年以来，7个大型的随机对照营养实验至少有1个EN组纳入了使用血管升压药物的危重患者（表4）。EN组36名患者发生了NOMI（36/,0.3%），其中大部分为脓*症且接受血管加压药，显示总的NOMI或NOBN发生率是极其低的。我们承认所有实验均为报道NOMI。在近期一项RCT，对比31个脓*症休克的机械通气ICU患者，早期EN和无EN，Patel等人未发现NOMI或NOBN，早期EN耐受良好。
腹腔脏器窃血现象是将肠道内营养物质引入低灌注的肠道后的第二种后果，血液被分流回内脏循环，以增强工作肠道细胞的氧气输送。结果是，全身(非内脏)氧输送可能受损，导致器官灌注不足。内*素诱发脓*症休克、出血性休克和烧伤等动物模型实验已经证实，早期EN增强了内脏微循环的血流、氧合及生理机能，改善了动物的生存率。人类前瞻性观察性研究显示，早期EN可以改善胃肠道血流。Revelly等人证实，9名心脏外科术后需应用血管活性药物的患者，给予EN后，心脏指数增加，内脏血流增加，血糖水平升高。Rokyta等人证实，在严重脓*症的ICU患者，启动低剂量EN后，全身和肝-内脏血流均增加，肝-内脏氧含量改善。在类似研究中，EN期间胃肠粘膜能量并未恶化。临床上，内脏窃血可能表示血管活性药物需求增加。两项观察性研究评估脓*症休克患者接受EN后血管活性药物剂量的变化。Ewy等人观察机械通气的脓*症休克患者，在EN启动后0、6、12、24小时时去甲肾上腺素的剂量，发现每个时间点去甲肾上腺素的剂量并无显著差异。Merchan等人评估机械通气的脓*症休克患者对EN的耐受性，发现血管活性药剂量无明显差异。尽管保留血管加压药物剂量的确切机制尚不清楚，但在EN前进行足够的容量复苏和保留肠道营养功能可能分别预防了内脏偷取和限制下游炎症反应。
循环休克实施EN的预后
评价休克早期EN的机制研究显示了多种益处。在管腔水平上，动物模型显示EN能够保持紧密连接，促进肠上皮黏液分泌以增强微生物的清除，并增加抵抗素样分子-β的分泌，从而增强t细胞的募集和上皮细胞的增殖。EN通过提供底物竞争营养物质促进共生细菌超过致病菌，修饰胆盐以增强致病菌的清除，并产生抗菌肽。
人类研究报道了比较休克时早期EN和早期PN、早期vs晚期EN临床和管腔预后。在循环性休克中，比较早期EN和PN，NUTRIREA-2是最大的RCT。主要结局28天病死率并无差异。在这个研究中，血浆瓜氨酸，作为肠上皮细胞数量和功能的标记物，对比PN，在EN3天后明显升高，显示EN比PN能更快恢复肠上皮细胞数量。Kompan等人随机对28例创伤休克患者对比早期VS延迟EN，对渗透性以及MOF发生发展的影响。早期组复苏6小时后启动EN，晚期组24后启动EN。对比早期EN组，晚期EN组渗透性增加，MOF发生率更高。
在一项对名重症休克患者进行EN的大型观察性研究中，Khalid等人显示早期EN与晚期EN相比，ICU及住院病死率改善，对于使用多种血管活性药物的患者，这种受益更明显。自从年，2项大型观察性研究，评估循环休克时早期EN的预后。Ohbe等人比较心源性休克和梗阻性休克并使用VA-ECMO的患者，早期EN和晚期EN的预后。在VA-ECMO期间，早期EN对比延迟EN，改善了28天病死率（38%vs48%，P=0.）。在另外一项观察性研究，Ohbe等人对比机械通气的休克患者，需要低、中、高剂量的去甲肾上腺素，早期EN（48h内）和延迟EN（48h后）的预后。使用倾向评分匹配法，在低、中、高去甲肾上腺素组中鉴定出、和名患者。有趣的是，与晚期EN相比，低剂量去甲肾上腺素组早期EN与28天死亡率降低相关(?2.9%;95%置信区间?4.5%~?1.3%)。
最近的一项试验可行性RCT在感染性休克机械通气患者中比较了早期营养性EN和“无EN”，发现了二次结果的积极信号，包括无ICU和无呼吸机天数的改善，以及早期EN组念珠菌定殖减少的趋势。念珠菌的分离可能是肠道生态失调程度的替代，以前的研究表明在呼吸培养中分离念珠菌与持续炎症和免疫抑制之间存在联系。
总结
重症医护人员可能对循环休克患者不愿意启动早期EN。NOMI和NOBN依然是在低灌注肠道实施营养的严重后果。幸运的是，NOMI和NOBN很罕见，多项观察性研究显示发生率为0，外科ICU应用鼻空肠营养的发生率最高，为0.15%-3.4%。许多观察性研究和RCT显示，休克状态EN的耐受性。作为一种危重症急性期的治疗方法，动物和人类实验显示，早期EN有很多益处，包括提高内脏血流，维持肠上皮细胞屏障功能、促进免疫力。尽管需要更多的研究，特别是RCT，当前证据建议，对于休克患者，早期EN与维持内脏血流、耐受好，且可能改善临床预后。尽管最佳喂养剂量和喂养途径尚不清楚，但完全肠内喂养可能会增加休克患者的风险，新的观察性和试点RCT数据表明，早期低剂量(营养性)EN与改善的临床结果之间存在关联。
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