CK注：
本文原在于CK医学科普-12-10；链接：临床综述l库欣综合征的药物治疗进展（）**近期病房肾上腺皮质癌陆续来了几个，手术和药物治疗都是需要考虑的治疗手段；不同的药物治疗靶点和目标并不相同，需要详细了解；另外，国内不少药物缺乏，但传说良久的“海南博鳌乐城国际医疗区”已经开始实际发挥作用，具体链接可见：库欣病患者在乐城服用“孤儿药”，可带药离园；该文章中可以看到，在本文中（）提到的Osilodrostat，已经在国外完成了孤儿药的上市流程，并通过特殊渠道进入我国。CK注：
库欣综合征尤其是ACTH依赖的库欣综合征，在一些临床情况下需要选择药物治疗，尤其是：
1.ACTH依赖性库欣综合征的定位诊断上存在难度，因此可能无法获得手术治愈的机会或者需要等待；
2.部分病因的患者无法进行手术或不愿进行手术治疗；
3.某些接受手术的患者未能达到治愈，尤其是库欣病的患者，临床可见多次手术不缓解的库欣病；
4.某些患者有手术价值，但术前机体情况不适合手术，可能需要药物帮助过渡；
5.肾上腺皮质癌（皮质醇分泌性）
......
为了缓解高皮质醇血症对身体的损害，药物治疗作为二线治疗，也可能是必不可少的治疗手段。
《LancetDiabetesEndocrinology》杂志年7月19日在线发表分别来自荷兰、英国、意大利、美国和加拿大的RichardAFeelders,JohnNewell-Price,RosarioPivonello,LynnetteKNieman,LeoJHofland,AndreLacroix撰写的《库欣综合征的药物治疗进展AdvancesinthemedicaltreatmentofCushing’ssyndrome》。（10./S-(18)-4）
库欣综合征
药物治疗进展
编译：ICON伽玛刀/CK
核心图表：
库欣综合征多系统并发疾病
靶向ACTH腺瘤的机制
肾上腺皮质中的类固醇合成及阻断位点
双侧大结节性肾上腺增生中
ACTH和皮质醇的异常调节
库欣综合征并发疾病的治疗
摘要
库欣综合征与多系统并发症有关，如果治疗不当，死亡率会上升。如果手术不成功，药物治疗是病人的一种选择，具体可分为:
针对垂体的药物（pituitary-directeddrugs），
类固醇合成抑制剂（steroidsynthesisinhibitors），
糖皮质激素受体拮抗剂（glucocorticoidreceptorantagonists）。
在过去的十年里每类药物有了新的发展。约有40%的患者，使用卡麦角林或帕瑞肽，或两者联合，针对促肾上腺皮质激素腺瘤的多巴胺和生长抑素受体，能控制皮质醇的产生。
促肾上腺皮质激素腺瘤潜在的新靶体包括：
表皮生长因子受体（theepidermalgrowthfactorreceptor）、
细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependentkinases）
热休克蛋白质90（heatshockprotein90）。
Osilodrostat和左旋酮康唑（levoketoconazole）是类固醇合成的新的抑制剂，目前正在多中心试验中评估。
CORT是正在研究中的一种新的选择性糖皮质激素受体拮抗剂。
作者总结各种形式的库欣综合征的药物治疗方法，重点介绍新出现的有可能为患者提供新的和有效的特定的（tailor-made）的药物治疗库欣综合征的药物和药物靶点。
介绍
库欣综合征是由慢性高糖皮质激素引起的，产生一个典型的临床表型和多系统并发症(Panel1)。这会导致生活质量严重受损。
Panel1库欣综合征多系统并发疾病
库欣综合征传统上分为:
促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性库欣综合征（[adrenocorticotropin-dependentCushing’ssyndrome）
促肾上腺皮质激素(ACTH)非依赖性库欣综合征（ACTH-independentCushing’ssyndrome）。
促肾上腺皮质激素(ACTH)依赖性库欣综合征的分类中：
最常见的是,大约80%的病例，由分泌促肾上腺皮质激素（ACTH)的）垂体腺瘤(库欣病，占70%的病例数)所引起；
罕见的是，异位性（Ectopic）ACTH产生(约占10%的病例数)。
ACTH依赖性库欣综合征的分类中：
多数可由肾上腺腺瘤引起，
少数病例为双侧小结节或大结节性肾上腺增生（bilateralmicronodularormacronodularadrenalhyperplasia），
促肾上腺皮质激素分泌肾上腺癌（cortisolproducingadrenalcarcinoma）。
未得到控制或部分控制的库欣综合征与死亡率增加相关，主要是由于心血管疾病。因此，治疗的目标应该是皮质醇产生完全正常化。所有类型的库欣综合征的一线治疗是手术。如果手术切除原发肿瘤不成功或不能手术，二线治疗方式包括药物治疗、放射治疗及双侧肾上腺切除术。在过去的十年里，已经确定新的药物靶向治疗方法，正在对新的化合物进行临床研究和临床前研究。本综述中，作者将重点介绍药物治疗库欣综合征及其并发症方面的进展。
药物治疗适应证
药物治疗库欣综合征的潜在治疗适应证包括:
持续的库欣病(约占20-30%的患者)或经蝶窦腺瘤切除后复发的库欣病(约占25%的患者)，或作为初级治疗，或作为桥接治疗（bridgingtherapy）直至放射治疗起效；
手术不可行(如手术高度风险或转移性疾病)；
严重的皮质激素增多症的急性并发症(如精神错乱或机会感染opportunisticinfection)；
经蝶窦手术前的预处理，以减少出血倾向，否则会削弱外科手术时的肿瘤可见程度，降低围手术期的并发症率，虽然这么做是否能改善手术结果尚缺乏证据。
药物治疗库欣病可分类为以下几种：
直接针对（靶向）垂体的药物，
类固醇合成抑制剂，
糖皮质激素受体(GR)拮抗剂。
直接针对垂体的药物治疗
(Pituitary-directedmedicaltherapy)
可用的药物
直接针对垂体的药物治疗以促肾上腺皮质激素（ACTH）腺瘤为靶体，腺瘤是疾病的源头，旨在抑制ACTH分泌。促肾上腺皮质激素腺瘤可表达多个G-蛋白偶联受体(GPCRs)，包括生长抑素和多巴胺受体。特别是生长抑素受体亚型5(SSTR5)和多巴胺2型受体(D2)被证明是使用帕瑞肽和卡麦角林分别治疗库欣病时的有效垂体靶点。
帕瑞肽（Pasireotide）
是以多受体为靶点的生长抑素类似物，对生长抑素受体亚型5（SSTR5）具有高的亲和力。在实验设置中显示能抑制ACTH的释放。第三期随机双盲临床试验中对例库欣病患者显示，15%的患者皮下注射帕瑞肽（pasireotide）μg，26%的患者μg，一天两次，治疗6个月后，会引发患者尿游离皮质醇正常化。最初几个月治疗没有效应似乎是一个负面的长期控制预测因子。经过12个月的随访，19%的患者皮质醇的产生得到完全控制，显示临床改善，(如，体重减轻，腰围缩小和血压下降)。帕瑞肽（pasireotide）的安全性（safetyprofile）与传统的生长抑素类似物类似。除了会增加由帕瑞肽减少肠降血糖素(incretin)和胰岛素分泌(insulinsecretion)引起的高血糖的发生率。帕瑞肽引起的高血糖(Pasireotide-inducedhyperglycaemia)可采用二甲双胍(metformin)治疗,这是一种二肽-基肽酶-4抑制剂（dipeptidyl-peptidase-4inhibitor），也是胰高血糖素样肽（glucagon-likepeptide）-1受体激动剂，或使用胰岛素治疗。
一个小型亚组的三期试验报告显示，所有患者(n=8)肿瘤体积明显缩小(25%体积减少），例外的是1例患者出现肿瘤消失。一项对58名患者的扩展研究显示，50%的患者在12个月后疾病完全得到控制，大多数病人在治疗24个月后，显示在一部分的患者可以持续维持一段时间的疾病控制。皮下注射帕瑞肽是欧盟的欧洲药品管理局批准的第一种治疗库欣病的药物，适用于垂体手术失败的患者或手术不适合作为治疗方式选择的患者。年，一项三期研究评估每月一次长效肌内注射帕瑞肽的有效性和安全性，例接受治疗的患者显示，约有40%的患者接受10或30毫克帕瑞肽，经过7个月的治疗，尿游离皮质醇正常化。这些新数据表明，长效帕瑞肽是一部分库欣病患者的有效的可选择的治疗方法。年的一项研究历时28周，7例Nelson’s综合征患者显示长效帕帕瑞肽降低血浆ACTH浓度，但并没有缩小肿瘤体积，虽然要让肿瘤缩小可能需要更长的治疗时间。
卡麦角林
是一种对多巴胺2型受体（D2）有很高亲和力的有效的多巴胺受体激动剂，在实验背景下可以抑制ACTH的释放。超适应证（off-label）的卡麦角林（Cabergoline）治疗,已得到更广泛的评价，5项研究纳入88例患者，随访3个月到60个月，剂量为0.5-7.?0mg/周,缓解率为25%到40%，17-21，尽管观察到有18-33%的患者出现放弃治疗逃避现象（escapephenomenon）。相反，年的20例库欣病患者的前瞻性研究显示卡麦角林(2?.5-5mg/周）疗效有限，可能与治疗时间较短有关。与此相反，在年的回顾性研究中，纳入53例库欣病患者，使用卡麦角林(0.5-3.5mg/周)长期治疗(19-个月)，12个月内40%的患者尿游离皮质醇正常化。因此，尽管目前没有生物标记物可以预测这种效应，卡麦角林可以促使一部分库欣病患者达到长期控制。卡麦角林通常耐受性良好，副作用包括无力，头晕,恶心。
替莫唑胺（Temozolomide）
是一种烷基化化疗药物，可诱导细胞凋亡，从而使肿瘤缩小和坏死。它的有效性与o-6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶，一种能够修复这类DNA损伤类型的酶，的表达下调有关。在恶性或难治性(aggressive）垂体肿瘤中，替莫唑胺已经过测试，三份报告总结了一系列患者使用替莫唑胺的结果。第一份报告描述18例库欣病患者，8例甲状旁腺癌患者，和10例难治性垂体腺瘤患者。报告显示67%患者ACTH分泌下降，56%患者肿瘤体积缩小。第二次报告描述11例难治性垂体肿瘤患者使用替莫唑胺的疗效，显示63%的患者激素产生减少，55%的患者肿瘤缩小，在年的报告中，例难治性垂体肿瘤患者，70%的患者使用替莫唑胺诱导后达到短暂的或持续的肿瘤控制。替莫唑胺有可接受的耐受性，最常见的副作用包括全血细胞减少、恶心、呕吐和疲劳。虽然替莫唑嘌呤耐药的肿瘤有必要找到新的治疗方法，这些结果提示，应考虑对难治性促肾上腺皮质激素垂体腺瘤和垂体癌使用替莫唑胺。关于难治性垂体瘤和垂体癌的欧洲指南可见链接：
指南共识l欧洲内分泌学会临床实践指南：侵袭性垂体瘤和垂体癌（选译版本，中英对照）
潜在可能的新靶向药物和化合物
维甲酸（Retinoicacid）
初步观察显示，在库欣病的实验模型中，维甲酸，作为核受体配体，能抑制ACTH和皮质醇分泌，以及抑制促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的生长。一项前瞻性多中心研究显示，7例库欣病患者使用维甲酸治疗，每天10-80毫克，持续6-12个月，尿游离皮质醇浓度降低，7例患者中有5例至少降低50%，3例患者(43%)达到正常。16例库欣病患者经蝶窦手术后有持续性或复发性皮质醇增多症（hypercortisolism），使用维甲酸治疗(中位数剂量每天60-80毫克)，持续6-12个月，6例患者(37.5%)尿游离皮质醇恢复正常，2例复发。治疗大体上是可以耐受的
在小鼠AtT20促肾上腺皮质激素肿瘤细胞株中，9-顺式维甲酸（9-cisretinoicacid）也增加多巴胺2型受体（D2）的功能表达，并诱导对促肾上腺皮质激素分泌的抑制作用，增加使用溴隐亭，45%的原发性促肾上腺皮质激素腺瘤培养物显示出有潜在可能的库欣病治疗方法。
嵌合化合物（Chimeric