辩论背景:EGDT的提出源于年发表在TheNewEnglandJournalofMedicine的单中心随机对照研究,该作者认为,EGDT可降低脓*症患者死亡率。然而,随后进行的三大多中心随机对照研究(美国的ProCESS研究、澳大利亚的ARISE研究、英国的ProMISe研究)均得出了阴性结果。EGDT十几年来的神坛地位似乎开始动摇,那么,在新时代新研究背景下,脓*症及感染性休克患者的治疗该何去何从?
正方观点EGDT
已经过时了
观点1:
EGDT并未降低脓*症和感染性休克患者死亡率年发表于TheNewEnglandJournalofMedicine的一项研究,分析了EGDT治疗严重脓*症和脓*性休克的效果,结果表明,EGDT可显著改善严重脓*症和脓*性休克患者的预后。随后,在脓*症救治(SSC)学会发布的年和年版《严重脓*症/脓*性休克指南》(简称为SSC指南)中,均将EGDT作为有益措施。
EGDT的疗效如何?我们来看一项于年发表在JournalofCriticalCare的研究,其调查了严重脓*症的流行病学,结果表明,从年到年,每十万人中严重血脓*症的发病率持续上升,但死亡率持续下降。一项于年发表在TheLancetRespiratoryMedicine的研究,评估了全世界危重病负担,对各国的重症患者进行统计,共计84个国家、个重症监护病房(ICU)纳入统计分析,结果表明,入ICU时脓*症患病率为29.2%,病死率为25.8%,该研究得出的结论是,脓*症仍然是世界范围内的重大健康负担,其在各个国家均引起较高的死亡率。
一项于年发表在BritishMedicalJournal的研究结果表明,美国、欧洲和英国的严重脓*症发病率在0.4‰~1‰之间,院内死亡率从28%降到18%;澳大利亚和新西兰的严重脓*症发病率在7.2%~11.1%之间,院内病死率从35%降至18%。尽管如此,关于脓*症和感染性休克的三大随机对照研究还是得出EGDT无效的结论:年ProCESS研究共纳入1,例患者,EGDT处理组和普通治疗组患者的60天死亡率分别为21%和18.9%,无显著差异;同年进行的ARISE研究共纳入1,例患者,EGDT处理组和普通治疗组患者的90天死亡率分别为18.6%和18.9%,无显著差异;年的ProMISe研究共纳入1,例患者,EGDT处理组和普通治疗组患者的90天死亡率分别为29.5%和29.2%,还是没有显著差异。
年TheNewEnglandJournalofMedicine发表的脓*症患者标准化复苏荟萃分析(PRISM)结果显示,EGDT组与普通治疗组患者的1年死亡率并无差异。该荟萃分析包括ProCESS、ARISE、ProMISe等9项随机对照研究,结果表明,EGDT能显著降低中低收入国家脓*症的病死率,但在发达国家并无作用。可以说,年以前的指南还认为EGDT有一定作用,但从年以后,EGDT就不再时髦了。
观点2:
新研究新发现不再认同EGDT提出的目标EGDT的病理生理学意义在于提高氧输送。我们由前负荷与每搏量的关系曲线可以得知,在一定程度内提高前负荷可增加每搏量,但前负荷超过一定点时,继续增加前负荷不仅不会增加每搏量,还会因液体负荷过重引起并发症。而心功能正常的患者与心功能不佳的患者对前负荷的反应也不同。静态前负荷又称容量负荷,是指心脏收缩前所承载的负荷,主要受静脉回心血量和室壁顺应性的影响。心室舒张末期容积反映整体心脏的前负荷,而传统方法使用CVP和肺动脉楔压(PAWP)等压力负荷指标反映前负荷状态。但是,一项于年发表在CriticalCareMedicine的研究表明,CVP并不能准确预测前负荷状态。
EGDT相关的指南推荐,应用血管活性药物将患者的MAP维持在65~90mmHg。血管活性药物能对抗脓*症引起的病理性血管扩张,并提供足够的压力梯度允许全身血流量在组织中自动调节。多中心随机对照研究也已证实,去甲肾上腺素是脓*性休克首选的血管活性药。然而,SEPSISPAM研究结果却表明,脓*症患者的MAP靶目标不应高于65mmHg,除非存在未能控制的基础高血压。
输注储存红细胞的效果又如何?正常情况下,人体的动脉血氧饱和度(SaO2)为98%、氧流量约1,ml/min、血红蛋白(Hb)15g/dl、心输出量(CO)5L/min、SvO2为74%,如氧流量为ml/min,那么,从肺向血液的氧摄取率为ml/min,从血液向组织的氧耗也约ml/min。因此,ScvO2的降低可以由于SaO2、Hb、CO等多重因素引起,而并非单单依靠储存红细胞可以解决。此外,输注贮存红细胞并不能增加氧输送,库存血红细胞携氧能力欠佳,而且患者血液粘稠度增加反而引起CO下降。输注贮存红细胞又存在肺血管阻力增加、院内交叉感染、内脏器官灌注减少等多种潜在风险。EGDT方案中以10g/dl为红细胞输注目标以改善氧输送,然而,现已明确,重症患者的输注目标为7g/dl即可。
正性肌力药可通过改善心室收缩与舒张或者松弛功能来增加CO。但是,正性肌力药也可能减少血管阻力而引起低血压、心律失常,增加心肌氧耗。此外,正性肌力药对正常心脏作用有限,除非患者伴有静脉回流增加。因此,EGDT实际上是限制正性肌力药药物的使用,除非液体复苏导致CVP升高。但是,在已应用去甲肾上腺素治疗的脓*症患者中,正性肌力药可增加CO的证据有限。
EGDT的核心思想为,经过上述治疗仍效果不佳者应使用机械通气改善氧供。如ScvO2仍处于目标值以下,EGDT方案建议予以气管内插管和镇静,目的是通过最大限度地减少呼吸做功以降低氧耗。但是,机械通气在平衡氧供与氧耗之间有多重效果。首先,辅助通气期间因呼吸做功其本身的氧耗可持续存在。其次,尽管正压通气可以通过减少左室后负荷改善每搏输出量,但更常见的效果是减少了静脉回流和心输出量。综上所述,EGDT的目标需要更新。
观点3:
脓*症和脓*性休克的概念、治疗和监测指标均在更新首先,脓*症的概念在更新。3.0版概念将脓*症定义为,宿主对感染的反应失调而导致的危机生命的器官功能障碍;脓*性休克则指脓*症患者经充分液体复苏后仍存在持续低血压,需缩血管活性药物维持MAP≧65mmHg,且血乳酸>2mmol/L。
其次,指南也在更新。版SSC指南指出,对脓*症和脓*性休克者应立即开始治疗和复苏;对脓*症引起的低灌注,在前3个小时至少应静脉输注30ml/kg晶体液;在初期液体复苏后,应频繁测量血流动力学状态以指导后续液体治疗;可通过进一步血流动力学评估(如心功能测量)判断休克类型。可见,新版指南不再常规推荐EGDT流程。
此外,预测机体反应性的指标应更改。新版指南推荐用动态指标预测机体反应性。一项于年发表在CriticalCareMedicine的荟萃分析,探讨了机械通气患者使用心肺相互作用相关的动态前负荷参数预测容量反应性的情况,结果表明,脉压变异度(PPV)、收缩压变异度(SPV)和每搏量变异度(SVV)的受试者工作曲线(ROC)下面积分别为0.94、0.86、0.84,所有动态前负荷指标均优于静态前负荷指标。一项于年发表在JournalofIntensiveCareMedicine的研究表明,以乳酸清除率为目标导向的复苏治疗可降低脓*症患者的死亡率。一项于年发表在CurrentOpinioninCriticalCare的研究证明,严重脓*症和脓*性休克存在明确的与死亡率相关的血流动力学表型:A前期,乳酸正常合并ScvO2降低;A期,乳酸升高合并ScvO2降低(早期);B期,乳酸正常合并ScvO2升高;C期,乳酸升高合并ScvO2降低(晚期);D期,乳酸升高合并ScvO2增加。
综上,正方认为EGDT已经过时,但并不是完全否认其作用,正方认为,在新研究新发现指导下,必定会产生优于EGDT的治疗脓*症和感染性休克的新流程。
反方观点EGDT
并未过时
观点1:
EGDT的提出打开了脓*症集束化管理的大门,降低了患者的病死率严重脓*症与急性心肌梗死(AMI)的发病率相似,但前者死亡率更高。在世界范围内,每天有1,人死于严重脓*症,死亡人数超过乳腺癌、直肠癌、结肠癌、前列腺癌及胰腺癌患者死亡人数的总和。直到年,TheNewEnglandJournalofMedicine发表关于EGDT相关的研究结果,为严重脓*症的治疗打开了集束化管理的大门。年、年和年版SSC指南均推荐:对脓*症引起的组织低灌注患者采取标准化的定量复苏。在复苏的前6小时,初期复苏目标应包括以下几点(1C分级):CVP达到8~12mmHg;MAP≧65mmHg;尿量≧0.5ml/(kg·h);ScvO2≧70%。
EGDT的理念为集束化(Bundle)的目标管理,对临床实践具有重要意义,随着EGDT的推广,严重脓*症和脓*性休克患者的死亡率也随之下降。一项于年发表在JournaloftheAmericanMedicalAssociation的研究统计了从2年到年、澳大利亚和新西兰共1,家医院ICU内的,例严重脓*症患者后,得出了EGDT时代死亡率的变化,绝对死亡率从35%下降至18.4%,平均每年下降1.3%。
观点2:
随机对照研究不适合重症人群,结果需慎重解读正方提出,发表于TheNewEnglandJournalofMedicine的三大随机对照研究(ProCESS、ProMISe、ARISE),比较EGDT与普通处理组的治疗效果后均得出了阴性结果。但是,随机对照研究证据水平高,“理想”环境下的干预、标准化的病例样本和治疗方案,以及严格的纳入标准和排除标准导致样本量有限,且重症人群被排除在外,不能代表所有人群。此外,美国国会《21世纪治愈法案(21stCenturyCuresAct)》已于年12月提出,用真实世界研究(RWR)取代传统临床研究。
重症研究涉及的患者复杂多变,无法提供随机对照研究的“理想”环境,无法双盲。年CriticalCareMedicine刊文提出,随机对照研究不适合ICU环境,重症患者的治疗更需要RWR结果来指导。ProCESS、ProMISE、ARISE三大随机对照研究的样本量均很有限(分别为1,、1,、1,),又具有高排除率(分别为65%、55.4%、42.7%),将急性肺水肿、急性肺损伤等重症患者排除,因此,反方认为,这三大研究由有限的人群得出的结果不能代表所有人群。
此外,三大随机研究中的普通处理组均应用了EGDT中最重要的措施——早期使用抗生素、静脉输液量>30ml/kg来进行治疗,可以说,