摘要：急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)与脓*症关系密切且与较高的住院死亡率相关。脓*症相关AKI发生的影响因素包括血流动力学改变、炎症和对肾小管上皮的直接损伤。在这篇文章中，我们从脓*症相关AKI的流行病学和病理生理机制入手，重点讨论脓*症相关肾脏血流动力学改变，并详细阐述了包括去甲肾上腺素、肾上腺素、加压素、多巴胺和苯肾上腺素等血管活性药物选择的相关问题，期待对相关领域的年轻医生有所帮助。
关键词:急性肾损伤；脓*症
脓*症(Sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)[1]。全球每年有超过万严重脓*症病例，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。脓*症病情凶险，病死率高，全球每天约人死于其并发症。急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)与脓*症关系密切且与较高的住院死亡率相关[]。一个国际性多中心研究发现需要肾脏替代治疗(RRT)的患者中接近一半合并脓*症[3]。Angus等[4]证实来自美国7个州的例严重脓*症患者AKI发生率为%，死亡率为38.%。在欧洲个ICU进行的包含例患者的SOAP队列研究中[5]，脓*症发生率为37%，其中51%发生AKI。在一个比较抗利尿激素与去甲肾上腺素用于脓*症休克疗效的试验中，大约45%的患者出现AKI，30%的患者出现需要RRT的AKI[6]。
脓*症相关AKI救治的一般原则包括早期风险识别、液体复苏、目标性血流动力学管理和适当的抗菌药物治疗，然后采取限制损伤、避免危及生命的并发症、消除可能导致肾功能恶化的因素的策略。本研究简单回顾脓*症相关AKI的流行病学和病理生理机制，重点讨论脓*症相关肾脏血流动力学改变以及血管活性药物应用相关的问题，以期提高临床医师的理解和认识。
1脓*症相关AKI的病理生理机制
脓*症相关AKI发生的影响因素包括血流动力学改变、炎症和对肾小管上皮的直接损伤。本文主要聚焦在AKI相关的血流动力学改变以及血管活性药物应用方面。肾脏具有符合其器官功能的独特的血管结构特征，即双毛细血管网结构-每支入球小动脉进入肾小体后先分支成为肾小球毛细血管网，之后汇集成为出球小动脉离开肾小体，然后再分成毛细血管网缠绕于肾小管和集合管周围。肾小球毛细血管内血压相对较高，有利于肾小球的滤过作用，肾小管周围的毛细血管内血压较低，有利于肾小管的重吸收。
影响肾脏工作效能的因素主要包括流经肾脏的血流量和肾脏的灌注压力。肾血流量主要取决于心输出量、肾脏灌注压力以及肾血管阻力。肾血管存在很强的自主调节能力，在80～mmHg(1mmHg=0.kPa)的血压范围内可以保持肾脏血流恒定。这就意味着，如果心输出量保持不变，只要血压保持在足够的范围内，肾脏血流保持不变。但当灌注压力超出自动调节阈值时，肾脏维持血流稳定的能力就会丧失，出现肾血流随着血压波动而急剧变化的情况。比如在严重休克状况下，随着体循环血压的下降，肾脏血流也以几乎线性的方式减少。这种变化还与基础疾病状态相关，在那些有长期高血压、严重肾、肠系膜、颈动脉或冠状动脉病变的患者中更加显著。因此，恢复血压是追求肾脏保护的合乎逻辑和理想的治疗目标，特别是在充分的液体复苏后仍然低血压和少尿的患者。
肾脏灌注压力受多种因素影响。首先，灌注压力是平均动脉压和中心静脉压的差值；其次，肾脏是一个囊性器官，被肾包膜以及腹腔包裹，易受到间质和静脉压力升高的影响，从而降低肾血流量和肾小球滤过率(GFR)[7]。从循环生理角度看，液体过负荷表现为腹腔以及肾脏间质水肿和肾静脉下游压力增加，回流阻力增大。大量研究显示液体过负荷、腹腔间隔综合征和AKI的发生之间关联并与不良结果相关[8-9]，肾静脉瘀血和肾间质水肿都在AKI的发生和发展过程中起到重要作用，而液体过负荷可能通过增加静脉压力和肾间质容积而加剧这些影响[10]。近些年的研究发现高动力型脓*症相关AKI患者肾血流正常甚至增高，但GFR下降。此类患者存在血流从肾髓质流向肾皮质的流量再分布，并伴有一定程度的髓质脱氧[11-1]。
最近，一项对绵羊败血症性AKI的对照实验研究同时监测了肾功能、肾血流，在48小时内进行了连续的肾活检，并进行了系统的组织学评估[13]，随着严重的脓*性AKI的发展，肾血流和肾耗氧量没有变化，仅有的组织学异常是电子显微镜下的局灶性系膜扩张。因此，脓*症相关AKI的功能和结构之间存在着分离现象，脓*症引起的肾功能早期变化可能主要表现为功能性而非结构性疾病。如果早期(最初4～48小时)脓*症相关AKI确实代表了微血管系统和肾小管的功能变化，那么早期干预和目标性血流动力学优化管理就变得非常重要。
脓*症相关AKI的目标导向循环管理
脓*症休克、心功能不全等各种血流动力学紊乱以及高血压的降压治疗都可能导致AKI。因此，基于个体化目标优化血流动力学，改善包括肾脏在内的全身器官、组织的有效灌注就成为重要手段。以满足全身器官灌注和氧供需平衡为目标，基于重症超声或其他有效的临床监测工具进行目标化的循环管理实施，在满足肾脏灌注流量前提下，滴定合适的平均动脉压和尽可能低的中心静脉压，做到肾脏灌注压力最优化极为重要。越来越多的研究证据表明，基于血流动力学目标应用血管收缩剂适用于脓*症性休克的治疗。有研究证明在上述情况下[14-15]，使用去甲肾上腺素可改善肾功能，并使临床脓*症休克患者恢复自主尿量[16]。脓*症患者持续低血压可能引发AKI持续或恶化[17]，而多数AKI成人患者，将平均动脉压提升到75mmHg可增加肾氧输送和GFR[18]；因此，对于持续性低血压的AKI患者，应尽早考虑使用血管加压药，做到保护肾功能的同时避免不必要的补液治疗。血压目标可能需要根据临床情况进行调整。当选择血压目标时，应考虑患者的基线血压，因为相对低血压与AKI的发生有关[19]。对于慢性高血压和早期AKI患者，维持较高的目标血压可能是合理的。然而，对于需要大剂量血管加压药物的严重休克患者，血流动力学管理目标应维持足够的重要器官灌注即可，以避免对患者的伤害。
3脓*症相关AKI的血管活性药物选择
目前已经知道，对于重症患者越早开始循环干预，越早达到并维持合适的肾脏器官灌注导向的循环管理目标，肾功能恢复到基线的可能性就越大。因此，对于脓*症相关AKI患者而言，基于可靠的循环监测和评估的血管活性药物仍然是休克治疗的核心手段[0]，目前临床上最常用的血管活性药物包括去甲肾上腺素、肾上腺素、加压素、多巴胺和苯肾上腺素。
3.1多巴胺和去甲基肾上腺素多巴胺是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，参与调控中枢神经系统的多种生理功能。此外，多巴胺具有β受体激动作用，也有一定的α受体激动作用，能增强心肌收缩力，升高动脉压，扩张内脏血管，增加肾血流量，从而促使尿量及钠排泄量增多，增加尿量。很多医生认为通过多巴胺-α受体可以增加肾血流量，进而降低肾损害的风险。但是近年来越来越多的研究表明，持续输注去甲肾上腺素可增加高动力败血症性休克患者的尿量并提高肌酐清除率。Martin等[16]将3例液体复苏后出现高动力状态的脓*性休克的成年患者随机分为多巴胺[.5～5μg/(kg·min)]或去甲肾上腺素[0.5～5.0μg/(kg·min)]治疗组。治疗目标为达到并维持至少6小时全身血管阻力指数dynes·s/cm5·m和(或)平均全身血压≥80mmHg；如果一种药物的最大剂量不能改善循环目标，则应增加另一种药物。多巴胺组只有31%的患者成功达到治疗目标，而去甲肾上腺素组达标率为93%，两组达标率差异有统计学意义(P0.01)。11例对多巴胺治疗无反应患者中10例加用去甲肾上腺素治疗后最终达标。该研究表明，去甲肾上腺素在恢复脓*症休克患者的血压方面优于多巴胺，且血压升高伴随尿量的改善。Martin等[1]还报告了97例感染性休克成年患者的研究结果，其中57例接受去甲肾上腺素治疗。该组死亡率低于接受其他加压药物治疗的患者。在多变量逻辑回归分析中，去甲肾上腺素的使用被认为是生存的预测因素。DeBacker等[3]开展的多中心随机对照试验也发现去甲肾上腺素用于休克治疗，比大剂量多巴胺明显减少不良反应。Bellomo等[4]在年发表的一项安慰剂对照研究中，发现使用低剂量的多巴胺未能改善患者血清肌酐或RRT的治疗需求，这些发现明确了多巴胺不能用于脓*症休克肾脏功能保护，同时支持去甲肾上腺素可以用于脓*症休克救治，并且有益于肾脏功能保护。
然而，最近的研究表明，肾脏组织缺血和缺氧可能首先发生在髓质，而不是皮质[5]。在这类实验模型中，用去甲肾上腺素恢复血压会进一步加剧髓质缺血和缺氧的程度。提示去甲肾上腺素治疗可以改善全身循环，并可短暂改善肾功能，但也可能加重髓质缺氧，进而导致肾功能衰竭。因此，需要进一步研究脓*症相关AKI患者肾脏的微循环情况，以确定髓质灌注减少的原因以及髓质缺氧的影响。目前，还不清楚去甲肾上腺素引起的肾髓质灌注改变是否具有临床意义和后果。此外，目标平均动脉压也是重要影响因素。随着去甲肾上腺素剂量的增加，平均动脉压升高到80mmHg以上似乎对高血压患者的肾功能有潜在的有益影响[6]。
3.肾上腺素肾上腺素用于脓*症休克救治也有一些临床研究。在一个中型随机对照研究中，患者的临床结局差异没有统计学意义。然而，由于临床医生对高血糖和高乳酸的担忧，大量的患者不得不从肾上腺素转向去甲肾上腺素。在高动力脓*性休克模型中，我们发现肾上腺素显著降低肾血流量和肾血管阻力，增加总尿量，且不影响肌酐清除率。此外，研究发现肾上腺素输注导致血清葡萄糖浓度显著增加，血清钾降低以及高乳酸血症。总之，在实验绵羊体内，肾上腺素降低了肾血流量，导致严重的代谢紊乱。该实验结果表明，在严重脓*症伴AKI的患者中使用肾上腺素可能会存在潜在的风险。
最近有两个中等规模的随机对照试验表明，在脓*性休克患者中，比较去甲肾上腺素与去甲肾上腺素+多巴酚丁胺[7-8]以及去甲肾上腺素与肾上腺素，患者和肾脏的结果相似。由于缺乏足够的人类临床研究数据，担心苯肾上腺素的α血管收缩效果；而使用肾上腺素则会担心其更容易诱发高乳酸血症、酸中*、高血糖和心动过速。目前不推荐苯肾上腺素和肾上腺素作为一线药物。总之，对于脓*症相关AKI的患者，目前还不确定某一种血管活性药物比其他药物具有更好的肾脏保护作用。
3.3加压素脓*症休克患者可能存在相对的加压素缺乏，这种缺乏可能导致血管平滑肌张力减弱。通过补充低剂量(0.0～0.04IU/min)的加压素可能改善脓*症休克患者的血管收缩效果。低剂量的加压素输注(绵羊约40kg，0.0IU/min)对全身血流动力学无明显影响，但会导致正常绵羊肠系膜血管收缩，肠系膜血流减少。当给脓*症休克绵羊输注加压素时，心输出量降低，肠系膜血管显著收缩。此外，在正常绵羊中，加压素输注对尿量无明显影响。而用于脓*症绵羊时，尿量显著增加，肌酐清除率也显著增加。总的来说，在败血症动物中，低剂量的加压素输注可显著增加肠系膜血管阻力，降低心率和心输出量，同时显著增加尿排出量和肌酐清除率。
血管加压素和败血性休克试验(VAST)纳入例败血性休克患者，除开放标签的去甲肾上腺素外，还接受血管加压素(0.01～0.03IU/min)或去甲肾上腺素(5～15mg/min)。8天或90天的死亡率或严重不良事件的总发生率差异没有统计学意义。感染性休克较轻的患者(定义为随机化时需要15mg/min去甲肾上腺素的患者)死亡率较低[9]。然而，最近对VAST数据的回顾性分析表明，加压素可减少AKI患者肾功能损害的恶化。因此，在去甲肾上腺素中添加低剂量血管加压素可能对临床和肾脏有重大益处[30]。有人认为，血管加压素可能通过维持脓*症休克患者的肾小球内压来改善GFR，改善肾功能[31]。然而，多中心随机对照试验的结果表明[9],针对肾脏终点的败血性休克早期使用加压素，目前在主要终点出现了阴性结果。因此，虽然正在进行大量的研究，但目前没有高质量前瞻性研究的证据表明，任何特定的血管活性药物比使用去甲肾上腺素等常规血管加压素的标准治疗更能改变AKI的疾病转归。
3.4特利加压素特利加压素是加压素分子的一种修饰物。与血管加压素相比，其V1/V受体比值为.∶1。因此，特利加压素更偏重于血流动力学的影响。目前已经被用于脓*症的辅助治疗。此外，它常被用于肝肾综合征(HRS)以及食管静脉曲张出血患者的治疗。肝肾综合征被认为是由于内脏分流术引起的相对低血容量血症所致，其中肾血流量减少，肾素-血管紧张素系统激活。特利加压素可通过诱导内脏血管收缩，减少分流和增加肾血流量发挥作用。它也可能对肾小球的入球以及出球小动脉血管张力有有利影响，从而增加肾小球滤过压力。在HRS患者中，全身性血管扩张(主要是内脏血管扩张)被认为在内源性肾血管收缩通路的激活中起着关键作用。反过来，这些途径被认为会诱发功能性AKI。根据这一逻辑，血管收缩剂如特利加压素可以通过减少内脏血管扩张、增加中心循环血容量和减少内源性肾血管收缩来改善肾功能。事实上，虽然特利加压素的研究比其他药物的研究更多，但其他血管收缩剂如去甲肾上腺素可能同样有效[9,3]。
4结论
脓*症相关AKI仍然有很高的发生率和死亡率，救治过程复杂，卫生经济成本高，是当前重症病人救治的重要问题。从病理生理入手，建立早期筛查，风险识别和预警机制，及时发现高危患者，分层管理，保护为先，积极开展目标性血流动力学管理和病因治疗应是本病救治的关键环节。
基于肾脏器官保护性血流动力学理念优化肾脏灌注，滴定最佳目标血压范围和肾脏后负荷是此类患者循环管理的要点。基于血流灌注目标的血管活性药物应根据患者的基本疾病基础、当前血流动力学状态以及目前的相关药物的循证证据做出选择并滴定调整。对此类患者而言，通过血管加压药物快速维持适度的目标血压可能会使患者获益。去甲肾上腺素仍然是目前维持血压的首选药物；此外，已经有部分证据显示加压素联合去甲肾上腺素、特利加压素可能具有独特的优势，值得未来深入研究探索。
参考文献
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[1]DellingerRP,LevyMM,CarletJM,etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock[J].IntensCareMed.,34(1):17-60.
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