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▲本次会议安排了5场写意讨论，几十位创新企业掌门人，分别针对化学药和生物药开发，投资与创新，CRO/CDMO赋能创新，就药企的转型升级的热点问题进行深度研讨。
致谢：郭新峰、王青松老师对本文提出宝贵修改意见。
随着仿制药集采的不断开展和集采价格悬崖的一次次出现，开发改良型新药成为不少药企的立项方向，那么药品集中采购*策是否会改变改良型新药的投资价值呢？
01
化学药品改良型新药定义
根据国家药监局年7月实施的《化学药品注册分类及申报资料要求》，本文所提到的化学药品改良型新药属于2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。
注：1.“已知活性成份”指“已上市药品的活性成份”。
2.注册分类2.3中不包括“含有未知活性成份的新复方制剂”。
02
改良型新药的投资价值
对于药企而言，研发改良型新药动力：
?延长产品生命周期，如原研在化合物专利到期前，会研发缓控释剂型（构筑专利或技术壁垒，垄断市场）、口服液体制剂（拓展儿童细分市场）、高端制剂（构筑专利或技术壁垒，垄断市场）延长产品生命周期，独占市场红利。
?夺取定价权，获取高额利润：对于*府高度管制价格的医保药品而言，高定价就意味着高毛利。
换位思考，站在*府的角度，干预管控药价也需考虑如下核心因素：?可及性：竞争充分（至少2-3家及以上方能满足招标竞价要求）、产能供给；
?可替代性：剂型归并、临床疗效评价；
?可量化的比价关系：差比价、日金额疗程金额等医药经济学比价。
03
改良型新药的定价模式
1、自费药自主定价
紫杉醇被批准用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤的一线化疗。传统紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油作为药物载体，会引起多种不良反应，限制了该药的使用。年注射用紫杉醇脂质体（力扑素）上市，改变了紫杉醇的溶媒，避免了聚氧乙基代蓖麻油带来的*副作用，具有降低紫杉醇*性及因溶媒导致的过敏反应的优势，使紫杉醇在临床上的应用得到进一步的推广。
紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达mg/m2，而紫杉醇注射液最大耐受量仅mg/m2，紫杉醇脂质体在动物体内*性明显小于紫杉醇注射液。上市之初定价高达元/支，伴随4年颁布的国家医保增补进大部分省医保，放量至30亿元，价格逐年回落到元/支。
2、国家医保准入谈判定价
自年医保局从卫健委手中接过医保谈判目录一来，医保局基本上一年启动一次医保目录谈判，让非医保的药品进入医保目录，大部分进入医保谈判目录的产品的是原研新药。
由于注射剂一致性评价年才正式启动，已上市的普通紫杉醇暂未带量采购。紫杉醇白蛋白以新注册分类通过一致性评价的厂家达到竞争条件。紫杉醇脂质体属于旧的改良型新药且全国独家。普通紫杉醇、紫杉醇白蛋白和。紫杉醇脂质体并没有一起集采，只是非医保的紫杉醇白蛋白进入第二批国家医保集中采购目录。
第二批国家医保集中采购年公布的中标结果中，非医保产品紫杉醇白蛋白mg*三家中标：石药集团欧意元/支，江苏恒瑞元/支，Celgene元/支，同年紫杉醇（白蛋白结合型）进入医保常规目录。
国内独有改良型新药（非年国家药监局发布的《药品注册分类改革工作方案》实施后新申报的改良型新药）紫杉醇脂质体进入医保谈判目录，虽然没有公开具体的谈判价格，年招标公开信息显示30mg的紫杉醇脂质体价格为.78元/支，预计医保谈判最终的结果要低于元/支。
3、国家药品集中采购
国家集中采购按剂型归并进行竞价分组，与仿制药国家集采定价模式未加区别，为市场化竞争定价，未必能反映出改良型新药价值。
集中带量采购真正被医药行业重视是从年4+7城市药品集中采购开始的，主要采购对象是已批准通过国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价的生产厂家数加上原研厂家数后达到充分竞争条件的产品，即三家及以上。
截止至年2月20日，目前已启动四批集中带量采购。目前的集中带量采购产品，绝大部分医保的产品，就是“产品名+医保剂型”为招标的基础单位。
例如恩替卡韦口服常释剂型，“4+7试点”是正大天晴的恩替卡韦分散片中标，4+7扩围中选为苏州东瑞的恩替卡韦分散片、北京百奥的恩替卡韦片和福建广生堂的恩替卡韦胶囊（备注：值得注意的是正大天晴和苏州东瑞的恩替卡韦分散片、福建广生堂的恩替卡韦胶囊并非是年7月《化学药品注册分类及申报资料要求》实施后新申报的改良型新药，而是通过质量与疗效一致性评价的仿制药，未来真正的改良型新药如何定价让我们拭目以待）。
在医保目录的凡例介绍里，化学药品中，医保剂型是合并剂型的，合并的剂型如下表所示。这可能是由于历史原因，国内曾批准了大量不同剂型，但其实并无能证明“临床优势”的临床数据，所以集采时合并剂型处理。
非医保的产品通常会直接写通用名和具体剂型，例如第三批集中带量采购的左乙拉西坦注射用浓溶液、枸橼酸西地那非片。一些特殊的医保剂型也可能会被单独拎出来招标，如吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。
国家集中带量采购以通用名+剂型为一个“品种”进行竞争采购，不分规格，也不分适应症，因此“2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂”的全球未批准适应症改良型新药并不能在集中带量采购得到单独分组。
目前暂未有2.4类改良型新药进入国家集采的案例，仿制药投入了做新适应症的案例可以看出以“品种”进行竞争不考虑适应症的分组，投入新适应症的企业未必能在“品种”竞争中获得优待：第四批带量采购的布洛芬注射剂，在集采之前是成都苑东独家销售的，成都苑东获批了三个适应症并开展了相应的临床研究，但是却还是要和其它没有开发那么多适应症的厂家一起集中采购，并且最终成都苑东因为报价最高在四进三中失利。
成都苑东年7月31日获批成人退热和镇痛双适应症，作为国内首家上市品种，纳入《中国上市药品目录集》，列为标准制剂，视同通过一致性评价。年7月适应症人群由“成人”扩展至“成人和6个月以上儿科患者的解热和镇痛治疗”，该适应症同美国批准上市原研产品Caldolor。
目前其余生产厂家的获批的适应症主要都是用于成人的镇痛的！医院在处方时怎么区分哪家企业的说明书上有哪个适应症呢？如果不按说明书使用会带来医疗风险谁又承担呢？厂家投资开发新的适应症的价值往往花费上千万的费用，如果集采和临床使用不按说明书，今后厂家是否还有动力开发新的适应症？
采购品种目录内，同品种有多个规格的，申报企业仅须选择任一规格进行申报。清单内中选药品价格由联合采购办公室以申报品规为代表按药品差比价规则计算确定。集中采购所涉药品差比价关系参照现有规则，根据剂型、规格（装量差异按照含量差比价计算）、包装数量计算，不考虑包装材料差异。
目前集中带量采购所采取的差比价是参考《国家发展改革委关于印发《药品差比价规则》的通知》（发改价格[]号），口服产品的不同剂型之间，差比价最多也就1.3倍。注射剂也就差4.5元。
常用化学药品、生物制品剂型差比价表
4、国家集采及省联盟带量深化剂型合并
年2月，《国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》（国办发〔〕2号），为未来国家级和各省的集中采购的*策制定新标准。
完善竞争规则。对通过一致性评价的仿制药、原研药和参比制剂不设置质量分组，直接以通用名为竞争单元开展集中带量采购，不得设置保护性或歧视性条款。
对一致性评价尚未覆盖的药品品种，要明确采购质量要求，探索建立基于大数据的临床使用综合评价体系，同通用名药品分组原则上不超过2个。按照合理差比价关系，将临床功效类似的同通用名药品同一给药途径的不同剂型、规格、包装及其采购量合并，促进竞争。
04
带量采购*策下的改良型新药立项策略
笔者针对目前的规格作了相应的应对的规避举措，如下表所示。
含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的原料药及其制剂如果依然开发和原来的化合物一样的适应症，就有可能被合并集中采购。
这是不是意味着左旋氨氯地平和氨氯地平、艾司奥美拉唑和奥美拉唑会一起采购吗？奥美拉唑的含钠的、含镁的、不含的会一起采购？
临床功效类似的同通用名药品同一给药途径的不同剂型、规格、包装及其采购量合并集中采购也是可能的，再参考差比价的倍数，普通口服固体制剂改良成口服缓释制剂的改良市场价值大打折扣了。
虽然差比价的表格没有明确普通口服固体制剂和口服缓释制剂之间的差比，但是一般来说，口服缓释制剂的价格天花板价是普通口服固体制剂的日服用价格，假设普通口服固体制剂是一天三次，口服缓释制剂是一天一次，那么口服缓释制剂最小单位价格口服固体制剂最小单位价格ⅹ3。
这意味着如果普通口服固体制剂的价格偏低的产品，改良口服缓释制剂的市场价值不高，除非开发其它的适应症。
已知活性成份的新复方制剂的如果开发目前已上市的适应症有一定可能豁免临床，但却很有可能要面临合并集中采购。新复方制剂的价格通常要低于复方制剂成分的价格之和，这也是判断新复方制剂是否值得开发的一大因素。
含有已知活性成份的新适应症的制剂如果该适应症的新增是和专利相挂钩，挂钩后又能延长制剂的上市保护期限，减少仿制药厂家上市，那么企业还是有意愿投入新增适应症的。但是对于国内的专利*策来说，增加新适应症不一定能得到专利期的延长，暂时看不到投入新增适应症有什么特别的市场价值。
值得注意的是，进入集中采购的产品通常是全国通过一致性评价的药品和各省市区域性销售排名前列的产品，新获批的改良药除非有一品种被列入集采且该通用名+剂型刚好是该品种的范畴，否则新获批的改良药一开始是没有集采的资格的，医院医院，市场准入的路径其实更难。
05
小结
国内改良型新药是参照美国FDA(b)(2)NDA途径设计的新药注册分类，但和(b)(2)NDA有较大不同。目前集采*策主要针对已有批文的品种，而新法规下获批的2类改良型新药屈指可数。如果指望通过改变“药品名称”获得单独定价，并没有带来新的临床价值，这类产品进入集采是可以预见的。
开发改良型新药。新适应症、更好的药效、更低的副作用、更好的顺应性等都是新的临床价值，教条的分析哪个点有多大临床优势没有意义。开发已上市活性成分的改良型新药，第一个需要考虑的问题就是：如何和该活性成分的集采仿制药竞争？如果答案是否定的或不明确，就不值得做。
开发改良型新药成为是近几年众多企业和投资人看好的药品开发方向，如果不能带来新的临床价值且构筑壁垒成为寡头独断市场，而是大家一哄而上，必然是一地鸡毛，被集采带量锤成渣，势必制约改良型新药的市场估值。
3.31-4.1，苏州·独墅湖世尊酒店▲本次会议汇聚近40位著名药企抗体制药一线一流专家，系统研讨抗体药商业化生产中的痛点问题：新技术应用、创新工艺开发、量产关键、智能制造、专利保护等。3.27-28，苏州·凯宾斯基大酒店▲本次会议以“医药项目合作+投资并购”为主题，进一步解答医药投资人所面临的如何找项目、如何对项目进行评估、如何交易与谈判等难题。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
