白癜风诊疗体系 http://baidianfeng.39.net/a_yqhg/150616/4639955.html引用文献：张杰,章雄,刘琰.脓*症生物标志物研究进展[J].中华损伤与修复杂志(电子版),,15(04):-.脓*症是导致住院患者病死的主要原因之一，脓*症的早期诊断及治疗对于降低患者病死率至关重要。脓*症生物标志物是在机体对感染的应答过程中产生的，理想的脓*症生物学标志物应该具有高灵敏度、高特异度、低成本、便于检测及可重复性好等特征，可用于脓*症早期诊断、危险分层、预后判断及治疗反应监测等。脓*症生物标志物层出不穷，但缺乏有效、统一的评价方法，可用于脓*症诊断的具高灵敏度、高特异度的生物学标志物仍然缺乏。本文根据脓*症的病理生理特性将脓*症相关生物标志物进行分类梳理。目前诊断脓*症的“金标准”生物学指标并不存在，任何单一的生物标志物的诊断价值都有限，多种生物学标志物联合应用可提高脓*症诊断的灵敏度和特异度，提高对脓*症预后判断的准确性。脓*症；诊断；预后；生物标志物自年至年，脓*症的定义经历了3次大的变化，体现了学术界对脓*症认识的逐渐深入。最新的脓*症定义为：由宿主对感染的反应失调引起的威胁生命的器官功能障碍[1]。脓*症是重症监护病房最常见的疾病，也是导致住院患者病死的最常见原因，仅在美国，每年约有万脓*症患者，其中26．5万人死于脓*症[2]。近10年全球范围内脓*症及严重脓*症的年发病率分别增长至／10万和／10万[3]。脓*症进展为脓*性休克，可伴有明显的循环、细胞代谢功能障碍，具有极高的病死率。脓*症的本质为由感染引发的机体过度炎症反应，炎症反应具有“瀑布”式级联反应特征，早期识别、治疗可降低脓*性休克的院内病死率。然而，脓*症的病理生理机制复杂，涉及炎症、免疫、凝血及神经内分泌等诸多环节，且患者的临床表现个体差异较大，而感染的“金标准”细菌学证据往往需要数日方可获得，这些原因使得脓*症的临床早期诊断和治疗依然困难重重，缺乏快速、敏感、特异性的诊断方法。美国国立卫生研究院将生物标记定义为“对正常生物学过程、病理过程，或治疗引起的药理反应进行检测得到的特征指标”，理想的生物标志物可用于早期诊断、危险分层、预后判断及治疗反应监测。迄今为止，文献报道的脓*症相关的生物标志物近种，每年仍有新的标志物不断出现[4]。脓*症早期病理生理过程中涉及炎症级联反应、免疫反应、凝血及神经内分泌变化等诸多环节，这些过程中产生的生物活性物质均可能成为潜在的生物标志物。笔者将各种脓*症相关的生物标志物进行分类梳理，对国内外脓*症生物标志物研究进展作一综述。一、急性期反应蛋白(一)C反应蛋白C反应蛋白结构呈对称的盘状五聚体，因能与肺炎链球菌的荚膜C多糖结合而得名。C反应蛋白是临床应用最为广泛的非特异性炎症指标，在感染、烧创伤、手术、急性胰腺炎、心肌梗死及风湿性疾病中均可升高。C反应蛋白较降钙素原而言存在延迟释放及下降缓慢的特点，在感染发生后4～6h开始升高，24～48h达高峰，峰值甚至可达正常参考值的倍以上，感染消除后开始下降，7～10d可下降至基线水平。C反应蛋白在病*感染时无显著升高。C反应蛋白在诊断细菌感染方面灵敏度(68％～92％)较高，但其特异度(40％～67％)较差[5]。关于C反应蛋白的预后判断价值，有研究发现，存活患者与病死患者在脓*症发生后2～3d，C反应蛋白峰值没有明显差异；脓*症发生后7d，病死患者C反应蛋白水平明显高于存活患者。[6]。也有学者认为在脓*症发生后7d，C反应蛋白预后判断的灵敏度高于白细胞介素-6、降钙素原和急性生理学和慢性健康评估(acutephysiologyandchronichealthevaluation，APACHE)Ⅱ评分[7]。C反应蛋白还可以作为抗菌治疗效果的判断工具，对抗生素治疗敏感的脓*症患者C反应蛋白下降更快、降幅更大，而在最初治疗的48h内，C反应蛋白升幅超过2．2mg／dL则说明初始治疗无效[8]。(二)降钙素原降钙素原由个氨基酸组成，是由甲状腺C细胞分泌产生的降钙素前体，可被酶切成活性激素降钙素，生理情况下降钙素原血清浓度(＜0.1ng／mL)低。降钙素原在脓*症领域被广泛研究，是目前应用最为广泛的指标，在脓*症的诊断、鉴别、预后判断及用药指导方面均有较高价值。尽管降钙素原是由甲状腺分泌，但甲状腺功能减退症并不影响血清降钙素原对脓*症的诊断价值[9]。降钙素原在感染发生后2～4h即可迅速升高，24～48h达到高峰，严重感染时可升高至正常值的倍，且降钙素原的数值与感染严重程度呈正相关。学术界对降钙素原作为诊断脓*症的标志物存在争议，Uzzan等[10]的荟萃分析认为降钙素原优于C反应蛋白，是诊断脓*症、严重脓*症、脓*性休克的良好生物标志物，并建议将降钙素原的监测纳入脓*症诊断指南及临床实践中。而Tang等[11]的荟萃分析则认为降钙素原不能可靠地区分脓*症与非感染性原因导致的全身炎症反应综合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)。降钙素原是危重患者脓*症早期诊断的有效生物标志物，但需结合病史、体格检查和微生物评估等，对降钙素原的数值作出正确的解读。关于降钙素原的预后判断价值，一般认为降钙素原水平高，抗生素治疗后降钙素原下降不明显、甚至升高者的预后较差[12]。一项纳入25项研究、例患者的荟萃分析认为，脓*症病死患者降钙素原水平早在第1天就显著高于存活患者[13]。降钙素原还可指导抗生素应用，一项纳入7项研究、例患者的荟萃分析认为动态监测降钙素原，可指导用药、缩短抗生素治疗时间，但对患者病死率没有影响[14]。但是最近一项荟萃分析认为，目前的研究证据等级均较低，并不能明确支持使用降钙素原可以指导抗菌治疗[15]。二、细胞因子及趋化因子标志物宿主炎症、免疫反应失衡是脓*症的重要病理生理机制。脓*症早期机体出现SIRS，释放大量促炎因子，进而反馈性激活机体抗炎反应，即出现代偿性抗炎反应综合征，机体进入免疫抑制状态。在这一过程中，参与的炎性因子及趋化因子较多，其中最有代表性的有促炎因子白细胞介素-6、抗炎因子白细胞介素-10、趋化因子白细胞介素-8。（一）白细胞介素-6白细胞介素-6是多效细胞因子，主要由成纤维细胞、单核／巨噬细胞和T细胞合成、释放。当感染与炎症发生时，白细胞介素-6可迅速升高，2h达到高峰，且升高的水平与感染的严重程度相关。有研究证实脓*症患者的白细胞介素-6水平明显高于非感染引起的SIRS患者，白细胞介素-6可用于区分脓*症与SIRS[16]。一项研究表明，当白细胞介素-6截断值为25pg／mL时，其诊断脓*症的灵敏度为81．1％，特异度为78．9％[17]。白细胞介素-6在诊断新生儿脓*症方面也有较高的价值。Reyes等[18]。研究认为，当白细胞介素-6截断值为30pg／mL时，其诊断新生儿脓*症的灵敏度为61％，特异度为80％。动态监测白细胞介素-6水平的变化还可用于评价抗生素治疗效果及判断预后[19]。此外，有研究证实白细胞介素-6基因多态性与脓*症有一定相关性，非洲和亚洲人群白细胞介素-6—G／C基因多态性可能与脓*症有关[20]。（二）白细胞介素-10白细胞介素-10是由个氨基酸组成的多功能细胞因子，主要由单核／巨噬细胞和各类T细胞亚群分泌。白细胞介素-10是重要的抗炎因子，可抑制白细胞介素-1、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α等促炎因子的分泌。很多研究均证实，脓*症患者白细胞介素-10水平升高，且与疾病的严重程度密切相关。脓*症患者白细胞介素-10的表达水平与其他促炎因子如白细胞介素-6、白细胞介素-8、单核细胞趋化蛋白-1和γ-干扰素的表达水平呈正相关，但是没有明确证据表明白细胞介素-10可以区分非感染性SIRS和脓*症[21]。白细胞介素-10水平高的脓*症患者预后较差[22]。（三）白细胞介素-8白细胞介素-8是趋化因子家族成员，是向炎症组织募集中性粒细胞的主要趋化因子之一。白细胞介素-8升高可作为成人、儿童和新生儿感染的预测因子，与无细菌感染的发热患者相比，伴有细菌感染的发热患者白细胞介素-8的水平更高[8]；与SIRS患者相比，脓*性休克患者白细胞介素-8的水平更高[21]。白细胞介素-8还可判断预后，高水平的白细胞介素-8通常与成人及儿童的病死率相关[23]。三、细胞表面标志物及可溶性受体(一)人白细胞DR抗原人白细胞DR抗原是主要组织相容性复合体Ⅱ类分子家族成员，主要表达于单核／巨噬细胞及其他抗原提呈细胞表面。单核／巨噬细胞表面人白细胞DR抗原表达减少是脓*症免疫抑制状态的重要标志之一。在重症监护室的患者中，人白细胞DR抗原表达的降低已被证明可以预测创伤、手术、移植、胰腺炎及烧伤后感染[8]。脓*症患者外周血单核细胞数量明显增多，但人白细胞DR抗原水平却明显降低[24]。严重烧伤患者可导致单核细胞人白细胞DR抗原表达显著降低，且人白细胞DR抗原表达的持续下降与病死率升高及脓*症并发症发生密切相关[25]。单核细胞表面持续低水平的人白细胞DR抗原是脓*性休克患者发生院内感染的独立危险因素[26]。在一项纳入38例患者的多中心随机对照研究中发现，给予患者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗可以逆转脓*症导致的单核细胞人白细胞DR抗原的低表达，且缩短了患者机械通气时间和重症监护室住院时间[27]。另一项纳入例患者的多中心随机对照研究发现，外源性给予脓*症患者胸腺肽α1治疗可增加单核细胞人白细胞DR抗原表达水平及改善预后[28]。(二)分化群64CD64是免疫球蛋白G的Fc片段I型受体，组成性表达于单核／巨噬细胞及树突状细胞表面，可介导细菌的吞噬作用。没有激活的中性粒细胞几乎不表达CD64，脓*症患者的血浆刺激的中性粒细胞中，CD64表达明显增加[29]。一项纳入7项研究、共计例新生儿的荟萃分析认为CD64诊断新生儿脓*症的灵敏度为80％，特异度为83％[30]。在脓*症早期，中性粒细胞CD64的表达水平升高，且与疾病严重程度和28d病死率相关[31]。有研究每日检测重症监护室患者中性粒细胞CD64的表达量，发现脓*症患者的表达量更高；抗生素治疗无效的脓*症患者的CD64表达持续升高；而抗生素治疗有效的患者，其CD64表达随着时间的推移而降低[32]。（三）可溶性髓样细胞触发受体-1(solubletriggeringreceptorexpressedonmyeloidcells-1，sTREM-1)髓样细胞触发受体-1属于免疫球蛋白超家族，选择性表达于中性粒细胞及成熟单核细胞表面。细菌及真菌感染时髓样细胞触发受体-1的表达显著增加，而在非感染性炎性疾病患者中髓样细胞触发受体-1的表达无变化。sTREM-1是髓样细胞触发受体-1通过细胞外结构域的分裂而释放的产物，脓*症患者血浆中sTREM-1水平升高[33]。一项纳入11项研究、共例患者的荟萃分析认为，血浆sTREM-1诊断脓*症的灵敏度和特异度分别为79％及80％，血浆sTREM-1在区分脓*症和SIRS方面具有中等程度的诊断价值[34]。除了检测血浆sTREM-1水平，尿液sTREM-1水平同样存在一定价值。有研究认为尿液sTREM-1检测比白细胞介素、C反应蛋白和降钙素原对脓*症的早期诊断更敏感，同时也能对感染严重程度和预后进行动态评估，还可对脓*症患者可能出现的继发性急性肾功能衰竭提供早期预警[35]。(四)可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体(solubleurokinaseplasminogenactivatorreceptor，suPAR)尿激酶型纤溶酶原激活物受体主要表达于单核／巨噬细胞及中性粒细胞表面，是一种糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白。suPAR是尿激酶型纤溶酶原激活物受体的水解产物，可反映机体免疫系统的活化水平，脓*症患者suPAR水平明显高于非脓*症患者。suPAR预测脓*症的受试者操作特征(ROC)曲线下面积为0.62，而C反应蛋白为0.86，降钙素原为0.78。Donadello等[36]研究认为，当suPAR截断值为5.5ng／mL时，其诊断脓*症的灵敏度和特异度分别为75％及72％。对于suPAR的预后判断价值，一项研究认为当截断值为9.6ng／mL时，其预测病死率的灵敏度和特异度分别为80.5％及45.8％，ROC曲线下面积为0.67[37]。最新一项纳入30项研究、共计例患者的荟萃分析认为，suPAR诊断脓*症的灵敏度和特异度分别为76％及78％，ROC曲线下面积为0.83；判断脓*症病死率的灵敏度和特异度分别为74％及70％，ROC曲线下面积为0.78[38]。Koch等[39]研究发现suPAR水平与疾病严重程度评分密切相关，如APACHEII评分、序贯器官衰竭评分，入院当天和入院第3天的suPAR水平是重症患者病死率的独立预测因子。四、血管内皮细胞相关标志物内皮细胞不仅发挥屏障功能，而且具有多种生物学活性，可表达多种炎症及凝血相关蛋白及受体。血管内皮细胞过度激活是脓*症时SIRS及凝血启动过程中的中心环节。早期广泛的内皮细胞功能障碍直接参与脓*症病理生理过程，因此，内皮细胞激活及功能障碍的标志物可作为脓*症的生物标志物。(一)细胞黏附分子细胞黏附分子按照其结构特点可分为4种类型：选择素家族、免疫球蛋白超家族、整合素家族和钙黏蛋白家族。选择素家族可分为E-选择素、P-选择素及L-选择素，可介导白细胞滚动。可溶性E-选择素的水平在健康个体中非常低，而在脓*症患者中明显增多，且脓*症病死患者的可溶性E-选择素水平明显高于存活患者，可用于判断预后[40]。一项研究表明可溶性E-选择素与菌血症独立相关，可溶性E-选择素水平每增加1ng／mL，菌血症发生率增加0．8％。当可溶性E-选择素截断值为ug／mL时，其预测菌血症的灵敏度、特异度分别为84％及69％，可溶性E-选择素可以作为临床实践中的感染性标志物[41]。可溶性P-选择素组成性表达于肺血管内皮细胞，与急性肺损伤相关。Vassiliou等[42]研究认为患者可溶性E-选择素及可溶性P-选择素水平升高与脓*症发生发展密切相关，可区分出入院时无症状而随后发生脓*症的患者。可溶性细胞间黏附分子-1(sICAM-1)及可溶性血小板内皮细胞黏附分子-1属于免疫球蛋白超家族，可介导白细胞黏附。slCAM-1已被证实是由内*素诱导产生，并且与脓*症严重程度及病死率相关，是区分脓*症和非感染性SIRS患者的可靠生物标志物[40]。血小板内皮细胞黏附分子-1主要表达于白细胞、血小板及血管内皮细胞表面，脓*症患者血清可溶性血小板内皮细胞黏附分子-1水平比非脓*症患者更高[43]。(二)血管生成素血管生成素-1维持血管完整性，而血管生成素-2可拮抗血管生成素-1的作用，抑制血管生成素-1／内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶的信号转导，从而抑制血管生成。血管生成素-2的释放可直接反映血管屏障的破坏，因而可作为脓*症的生物标志物。严重脓*症患者的血管生成素-2水平明显高于非感染性SIRS患者[44]。血清血管生成素-2水平被证实与血清肿瘤坏死因子-d、白细胞介素-6、sICAM-1水平及APACHE11和序贯器官衰竭评分成正相关[45]。有研究证实脓*症病死患者血浆中血管生成素-1水平较存活患者低，而血管生成素-2水平较存活患者高，人院时血浆血管生成素-1水平低于5.5ng／mL的患者病死率增加[46]。脓*症患者血清血管生成素-2水平和血管生成素-2／血管生成素-1比值升高，而血清血管生成素-1水平和血管生成素-1／内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶比值降低，干预内皮细胞特异性受体酪氨酸激酶活性可作为脓*症治疗新靶点[47]。(三)内皮细胞特异性分子-1(endothelialcellspecificmolecule-1，Endocan)Endocan是由肺和肾中的血管内皮细胞表达和分泌的蛋白多糖，受促炎细胞因子和促血管生成因子调控，可抑制白细胞迁移。Endocan与APACHEⅡ、序贯器官衰竭评分及降钙素原呈正相关。脓*症病死患者血清Endocan水平明显高于存活患者，当Endocan截断值为4.37ug/L时，预测脓*症病死的灵敏度和特异度分别为95.7％及70.9％[48]。五、凝血相关标志物炎症和凝血之间存在相互作用，在脓*症病理生理过程中发挥重要作用，与疾病严重程度及预后有关。脓*症早期炎症反应可激活凝血系统，引起凝血级联反应，同时，纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1)增加，抑制正常的纤溶系统，最终导致微循环障碍，组织细胞缺血缺氧。(一)PAI-1PAI-1是一种多功能蛋白酶，主要由内皮细胞产生。PAI-1可快速抑制组织型纤溶酶原激活物，生理情况下血浆PAI-1与组织型纤溶酶原激活物水平处于动态平衡中。脓*症休克患者血浆PAI-1水平显著提高，对多器官功能衰竭、弥散性血管内凝血及病死率有很高的预测价值，PAI-1持续高水平的患者预后差，应用抗生素后PAI-1水平下降的患者预后较好[8]。人类的PAI-1基因定位于7号染色体，启动子区域的等位基因存在4个鸟嘌呤残基或5个鸟嘌呤残基。有研究证实存在4个鸟嘌呤残基的等位基因可增加PAI-1水平，而存在5个鸟嘌呤残基的等位基因可降低PAI-1水平，基因型为纯合子4G／4G的脓*症休克患者病死风险增加[49]。(二)抗凝血酶Ⅲ抗凝血酶Ⅲ是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以灭活凝血酶。抗凝血酶Ⅲ活性下降反映抗凝物质消耗。脓*症患者的抗凝血酶Ⅲ水平明显低于正常人，脓*症发生器官功能障碍及病死患者的抗凝血酶Ⅲ水平明显低于存活患者[8]。有研究表明脓*症患儿的抗凝血酶Ⅲ活性明显减低，严重脓*症患儿减低更明显，病死组的抗凝血酶Ⅲ活性低于生存组，抗凝血酶Ⅲ活性与儿童脓*症严重程度及预后相关[50]。六、多种生物标志物的联合应用目前任何单一的生物标志物都难以精准诊断脓*症，联合多种生物标志物对脓*症的诊断及预后判断价值通常高于单一指标。常见的组合及临床应用情况见表1。表1脓*症多种生物标志物的联合应用生物标志物可用于脓*症的早期诊断、判断预后及指导治疗等。但是，目前诊断脓*症的“金标准”生物学指标并不存在。联合多种生物标志物及脓*症评分可提高脓*症的诊断及预后判断的价值，如何组合需要权衡临床效果及成本。参考文献（略）预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
